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La genética del Alzheimer

“Toda familia infeliz es infeliz a su propia manera” escribió Tolstoi en Anna Karenina. Muchos años más tarde, la Dra. Marie Claire King, un referente internacional en el campo de la genética, utilizó este mismo símil para explicar la amplia heterogeneidad genética subyacente a cualquier enfermedad humana [1].

Todas las enfermedades tienen un componente genético cuantificable, y la enfermedad de Alzheimer no es una excepción. Hoy por hoy, es posible diferenciar, genéticamente, dos formas de la enfermedad: mendeliana y compleja.

La enfermedad de Alzheimer mendeliana

Se detecta en familias, es muy poco frecuente (afecta sólo al 1% de todos los casos) y se manifiesta antes de los 65 años.

Tiene un componente genético cercano al 100% [2]; o lo que es lo mismo, nuestra genética determina al 100% la aparición de la enfermedad. Actualmente, se han identificado más de 300 mutaciones causantes de esta forma de la enfermedad.

¡Sí! ¡Habéis leído bien, más de 300!

Curiosamente todas ellas se encuentran localizadas en tres genes: APP, PSEN1 y PSEN2 [3-5]. Ello supone un claro ejemplo de heterogeneidad genética, de la que ya nos hablaba la Dra. King, pues un mismo gen puede albergar un gran número de mutaciones (cientos e incluso miles). A su vez, una mutación puede identificarse en una única familia, o en un reducido número de familias, haciéndola casi única.

Actualmente, sabemos que estos tres genes intervienen en la producción de la proteína beta-amiloide, que se acumula en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. Sin embargo, hoy en día siguen sin conocerse con exactitud sus funciones, tanto fisiológicas como patológicas, es decir, las que desarrolla en ausencia y presencia de la enfermedad de Alzheimer, respectivamente.

La enfermedad de Alzheimer compleja

Aparece como casos esporádicos, sin agregación familiar, es la forma más frecuente de la enfermedad, y, generalmente, se manifiesta después de los 65 años.

Se ha estimado que alrededor de un 70% de las causas son genéticas [6]. El 30% restante estaría explicado por factores de riesgo no genéticos o factores ambientales.

El mayor factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer compleja se identificó hace más de 25 años, y es el alelo ε4 del gen APOE [7]. Ser portador de este aumenta el riesgo de sufrir la enfermedad hasta 12-15 veces [8].

Gracias al avance tecnológico, en los últimos diez años, hemos podido identificar más de 30 genes adicionales, asociados con la enfermedad de Alzheimer [9-12]. De nuevo, podemos hablar de heterogeneidad genética, aunque en este caso se trate de muchas alteraciones genéticas en muchos genes diferentes.

Pero… ¡espera! vamos a recapitular, pues no se nos pueden escapar algunas preguntas, que seguro os estáis haciendo. Estos 30 genes, ¿qué papel tienen en la enfermedad? ¿También actúan sobre la producción de la proteína beta-amiloide, como los genes encontrados para la enfermedad de Alzheimer mendeliana?

¡Pues vamos allá! Y ahora no me matéis si os digo que para la mayoría de estos genes se desconoce con exactitud su función. Lo que sí sabemos es que muchos de ellos participan en las mismas funciones biológicas.

Gracias a los estudios genéticos se ha podido hacer un ranking de cuales son estas funciones, entre las más relevantes se encuentra: el sistema inmune, el metabolismo del amiloide (precursor de beta-amiloide, nuestra vieja amiga), o el metabolismo del colesterol, entre otras [9, 13]. De este modo, vemos como diferentes alteraciones genéticas en genes diferentes están involucradas en funciones biológicas similares.

Hemos hablado de Alzheimer, de su genética y cómo no, de la heterogeneidad. El alto grado de diversidad genética, que a menudo dificulta el descubrimiento genético, también nos ha permitido diferenciarnos como especie y como individuos.

Las bases genéticas de las enfermedades en los humanos de hoy reflejan la evolución de nuestro genoma a lo largo de miles de años [1]. Por lo que tenemos que aprender a lidiar con ella para llegar a conclusiones sólidas sobre la salud y la enfermedad. ¿Cómo?

En el futuro próximo, la integración de datos masivos no solo genéticos, sino también de otras disciplinas, debería ayudarnos a precisar las funciones biológicas específicas en las enfermedades. Para que así algún día, toda familia infeliz sea feliz a su propia manera.

Referencias:

1. McClellan J, King M-C. Genetic heterogeneity in Human Disease. Cell. 2010 Apr 16; 141(2):210-7.

2. Wingo TS, Lah JJ, Levey AI, Cutler DJ. Autosomal recessive causes likely in early-onset Alzheimer disease. Arch Neurol . 2012 Jan;69(1):59–64.

3. Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, Brown J, Crawford F, Fidani L, et al. Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer’s disease. Nature. 1991 Feb 21;349(6311):704–6

4. Schellenberg GD, Bird TD, Wijsman EM, Orr HT, Anderson L, Nemens E, et al. Genetic linkage evidence for a familial Alzheimer’s disease locus on chromosome 14. Science. 1992 Oct 23;258(5082):668–71

5. Bird TD, Lampe TH, Nemens EJ, Miner GW, Sumi SM, Schellenberg GD. Familial Alzheimer’s disease in American descendants of the Volga Germans: probable genetic founder effect. Ann Neurol. 1988 Jan;23(1):25–31.

6. Gatz M, Reynolds CA, Fratiglioni L, Johansson B, Mortimer JA, Berg S, et al. Role of genes and environments for explaining Alzheimer disease. Arch Gen Psychiatry . 2006 Feb 1;63(2):168–74.

7. Strittmatter WJ, Saunders a M, Schmechel D, Pericak-Vance M, Enghild J, Salvesen GS, et al. Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci. 1993 Mar 1;90(5):1977–81.

8. Genin E, Hannequin D, Wallon D, Sleegers K, Hiltunen M, Combarros O, et al. APOE and Alzheimer disease: a major gene with semi-dominant inheritance. Mol Psychiatry. 2011 Sep;16(9):903–7.

9. Kunkle BW, Grenier-Boley B, Sims R, Bis JC, Damotte V, Naj AC, et al. Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer’s disease identifies new risk loci and implicates Aβ, tau, immunity and lipid processing. Nat Genet. 2019 Mar 28;51(3):414–30.

10. Jansen IE, Savage JE, Watanabe K, Bryois J, Williams DM, Steinberg S, et al. Genome-wide meta-analysis identifies new loci and functional pathways influencing Alzheimer’s disease risk. Nat Genet. 2019 Jan 7.

11. Sims R, van der Lee SJ, Naj AC, Bellenguez C, Badarinarayan N, Jakobsdottir J, et al. Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer’s disease. Nat Genet. 2017 Jul 17;49(9):1373–84.

12. Moreno-Grau S, de Rojas I, Hernández I, Quintela I, Montrreal L, Alegret M, et al. Genome-wide association analysis of dementia and its clinical endophenotypes reveal novel loci associated with Alzheimer’s disease and three causality networks: The GR@ACE project. Alzheimer’s Dement . 2019 Aug 13;

13. International Genomics of Alzheimer’s disease Consortium (IGAP). Convergent genetic and expression data implicate immunity in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2014 Dec 19

SONIA MORENO GRAU

Realizó su tesis en Fundació ACE y actualmente es investigador postdoctoral en el departamento de Ciencias Biomédicas de la Universidad de Stanford (CA, EE. UU.)

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